Informativa in adempimento degli obblighi previsti dall'Art. 10 della Direttiva n. 95/46/CE, nonchè a quanto previsto dalla Direttiva 2002/58/CE, come aggiornata dalla Direttiva 2009/136/CE, in materia di Cookie. Questo sito utilizza i cookie per gestire autenticazione, navigazione, ed altre funzioni. L'utilizzo di questo sito costituisce accettazione implicita all'uso dei cookies sul vostro dispositivo.

 

 


La Malattia di Gaucher e’ una rara patologia metabolica ereditaria dovuta a un deficit dell’enzima lisosomiale β-glucosidasi acida umana. Tale enzima scompone il glucosilceramide – un componente chiave della struttura lipidica delle membrane cellulari – in glucosio e ceramide. Negli individui affetti dalla Malattia di Gaucher, la degradazione del glucosilceramide e’ insufficiente, con un conseguente accumulo di grandi quantita’ di tale substrato all’interno dei lisosomi dei macrofagi (denominati “cellule di Gaucher”) con conseguente diffusa patologia secondaria. Le cellule di Gaucher si trovano principalmente nel fegato, nella milza e nel midollo osseo, oltre che occasionalmente in polmoni, reni, intestino, sistema linfatico,  pelle, cuore e, in casi rari, nel sistema nervoso.Clinicamente, la Malattia di Gaucher presenta uno spettro fenotipico eterogeneo. Esistono tre tipologie di questa malattia: Tipo 1, che non presenta interessamento di tipo neurologico, è la più diffusa e caratterizzata da una sintomatologia meno grave, il Tipo II con interessamento neurologico, e infine tipo III, caratterizzata da insorgenza tardiva e con sintomi neurologici che è detta anche ‘cronica’ (Tab.1). Perché si sviluppi la malattia è  necessario che entrambi i genitori ne siano portatori sani, si parla in questo caso di trasmissione autosomica recessiva. Ad oggi sono state identificate oltre 100 diverse alterazioni genetiche responsabili della parziale o totale diminuzione dell'attività dell'enzima.

Tab. 1 Varianti fenotipiche della Malattia di Gaucher

Caratteristica

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Nome descrittivo

Non neuropatica(formaadultaocronica)

Neuropatica acuta(forma infantile)

Neuropatica subacuta (formagiovanile)

Incidenza

Da 1 a 40 000a 1 a 60 000        (da 1su 450 a1su 1500 negliebreiAskenazi)

< 1 su 100 000

Da <1 su 50 000a<1 su 100000

Etnia

Pan-etnica (ebreiAskenazi)

Pan-etnica

Pan-etnica (Svedesi Norbottiani)

Eta’ di insorgenza

Qualsiasi età

Neonatale

Pediatrica

Aspettativa di vita

 

Da 6 a 80 anni o più

 

< 2 anni

 

Da 2  a 60 anni

Coinvolgimento neurologico

            _____

        +++

   +/+++ (progressivo)

Epatosplenomegalia

            +/+++

          ++

   +/+++

Anomalie ematologiche

            +/+++

          ++

   +/+++

Coinvolgimento scheletrico

            +/+++

        _____

   -/+++

 

Sedi di accumulo delle “cellule di Gaucher”

 

La milza è la sede classica di accumulo delle cellule di Gaucher. In condizioni normali la milza distrugge le cellule del sangue invecchiate che vengono sostituite da quelle nuove prodotte dal midollo osseo. Gli effetti dell'accumulo in tale organo causano un aumento dell'attivita’ e del volume. L'aumento dell'attività provoca una distruzione piu’ rapida delle cellule del sangue per cui:

 

- la carenza dei globuli rossi, deputati al trasporto del l'ossigeno, determina un'insufficiente ossigenazione dei tessuti: di conseguenza le cellule muscolari, ad esempio, non producono l'energia necessaria ed il soggetto si sente molto stanco;

 

- la carenza dei globuli bianchi riduce la capacita’ dell'organismo a combattere le infezioni batteriche;

 

- la carenza delle piastrine determina un difetto della coagulazione del sangue. Sono pertanto frequenti ematomi e sanguinamenti (nasali o in occasione di ferite).

 

L'aumento del volume può causare una distensione dell'addome tale da simulare una obesita’ o una gravidanza.

 

Il fegato èun'altra sede di accumulo delle cellule di Gaucher ed è pertanto frequentemente ingrossato. Nei pazienti che hanno avuto una splenectomia (rimozione della milza), il fegato può ingrossarsi drammaticamente in quanto viene a mancare la sede di accumulo splenico. Gli effetti di un’ insufficiente funzionalita’ epatica sono solitamente modesti, sebbene alcuni pazienti possano manifestare una cirrosi epatica.

 

Il midollo osseo, deputato alla produzione delle cellule del sangue, è l'altra sede tipica delle cellule di Gaucher. L'accumulo di tali cellule riduce la sua funzionalità in particolar modo nelle zone in cui è maggiore la loro concentrazione, con le seguenti conseguenze:

 

-riduzione della produzione delle cellule del sangue; tale evento aggrava la situazione determinata dall'iperfunzionamento della milza;

 

- riduzione del flusso sanguigno: la mancanza di un sufficiente apporto di ossigeno provoca "crisi ossee" estremamente dolorose, o addirittura distruzione del tessuto osseo (necrosi asettica) con conseguenti problem di mobilità.

 

Le ossa dei pazienti colpiti dalla malattia di Gaucher sono più sottili o deboli del normale e si possono deformare ed essere soggette a fratture spontanee: se avvengono nella colonna spinale sichiamano fratture da compressione e possono causare danni a nervi. I pazienti affetti dalla malattia di Gaucher spesso lamentano dolore alle articolazioni ed alle ossa.

 

 

Come si manifesta clinicamente la malattia di Gaucher?

 

Esistono tre differenti tipi di Malattia di Gaucher.

 

La Malattia di Gaucher tipo I è la forma più comune. Esistono notevoli differenze a proposito dell'età di comparsa dei sintomi, della loro progressione e degli organi coinvolti. Nonostante il difetto sia presente alla nascita, la diagnosi viene spesso fatta nell'infanzia a nell'adolescenza e addirittura in età adulta. La splenomegalia è spesso il sintomo più frequenternente riscontrato e può essere individuato anche all'età di sei mesi. Un bambino con una forma grave della malattia può essere di statura più bassa del normale e può assumere un portamento piegato all'indietro per sostenere il peso dell'addome ingrossato. La splenomegalia può associarsi ad epatomegalia, anemia, piastrinopenia, leucopenia ed a lesioni ossee che vanno dalla semplice osteoporosi alle fratture patologiche (osteopenia, lesioni osteolitiche, fratture patologiche, dolore osseo cronico o crisi ossee, infarti ossei, osteonecrosi e deformità scheletriche). Le lesioni ossee e ciò che ne consegue possono essere causa di inabilità e notevole difficoltà nell’esecuzione delle attività quotidiane con impatto notevole sulla qualità di vita. In una minoranza di pazienti con Gaucher di tipo I vi può essere anche interessamento polmonare con interstiziopatia e ipertensione polmonare secondaria e interessamento renale: questi due organi vengono raramente colpiti, ma il loro coinvolgimento può aggravare in modo importante il quadro clinico e la prognosi della malattia. Recenti lavori in letteratura hanno evidenziato in alcuni pazienti di tipo I una predisposizione allo sviluppo del morbo di Parkinson. I soggetti adulti hanno un colorito brunastro della cute del viso e delle gambe. Raramente possono essere interessati i polmoni e i reni. Il sistema nervoso è sempre indenne. Questa forma di Gaucher e’ più frequente fra gli Ebrei della Europa orientale (Ashkenazi) con una incidenza di individuo ogni 400-600 nati; nella popolazione generale la malattia colpisce 1 soggetto ogni 40.000 nati (Tab.1).

 

La malattia di Gaucher tipo II si manifesta entro il VI mese di vita; alla rilevante splenomegalla si aggiungono gravi manifestazioni neurologiche, quali strabismo, stridore respiratorio, crisi di ipertensione del collo che si aggravano rapidamente. Il deterioramento neurologico è rapidamente progressivo; l'individuo colpito non supera il secondo anno di vita. Questo tipo di Gaucher non sembra interessare alcun gruppo etnico; l'incidenza è circa 1 ogni 100.000 nati.

 

La malattia di Gaucher tipo III associa i sintomi del tipo I a disturbi neurologici (in primo luogo strabismo, anomalie dei movimenti oculari, atassia, crisi epilettiche e demenza,) lentamente progressivi che tuttavia insorgono più tardivamente rispetto al tipo II. L’attivazione dei macrofagi è in grado di spiegare alcune manifestazioni cliniche della malattia quali anemia, piastrinopenia e osteopenia, mentre meno chiaro è il meccanismo di danno neurologico. È recente la dimostrazione che, nelle forme con danni neurologici, vi sarebbe una perdita di neuroni a carico dei nuclei della base e del ponte, nonchè l’infiltrazione delle cellule di Gaucher nello spazio di Virkov-Robin. I soggetti affetti possono vivere anche fino a quaranta anni. Questa forma della malattia di Gaucher non sembra prediligere gruppi etnici, anche se un numero relativamente elevato di casi sono stat diagnosticati in Scandinavia, in particolar modo in Svezia. E una forma molto rara con un'incidenza circa 1 ogni 100.000 nati.

 

 

Come diagnosticare la malattia di Gaucher?

 

La diagnosi di malattia di Gaucher non è sempre semplice, proprio per la somiglianza del quadro clinico con altre patologie a diversa eziologia e della scarsa conoscenza di tale patologia in ambito medico.  Poiché è disponibile una terapia sostitutiva, la diagnosi e il trattamento precoce sono determinanti per la prognosi. Attualmente molte diagnosi di malattia di Gaucher vengono effettuate sulla base del riscontro di cellule di Gaucher alla lettura di biopsie osteomidollari o di biopsie epatiche, eseguite per il sospetto di malattie ematologiche o patologie epatiche. La biopsia midollare è quindi un metodo facile e veloce per diagnosticare la malattia di Gaucher; tuttavia gli eterozigoti non vengono identificati con tale indagine e ci possono essere dei falsi negativi quando le cellule di Gaucher sono distribuite in modo sparso. La diagnosi definitiva è basata sulla dimostrazione di una ridotta attività dell’enzima glucocerebrosidasi, eseguito tramite prelievo di sangue periferico con la valutazione dell’attività enzimatica nei leucociti o eventualmente su colture di fibroblasti ricavati da biopsia cutanea e successiva analisi molecolare per la ricerca delle mutazioni coinvolte. Il test enzimatico e l’analisi molecolare sono attualmente considerate il gold standard per la diagnosi di malattia di Gaucher. Viene inoltre eseguito il dosaggio di alcuni biomarcatori a livello plasmatico (chitotriosidasi o CCL18), elevati alla diagnosi e che si riducono dopo terapia enzimatica, che possono quindi essere utili nel follow up.

 

Diagnosi differenziale

 

La malattia di Gaucher presenta manifestazioni cliniche eterogenee che possono essere poste in diagnosi differenziale con differenti patologie di pertinenza ematologia, epatologica, ortopedica, neurologica e internistica. Le patologie che più frequentemente vengono poste in diagnosi differenziale sono: LMA, LMC, LLC, linfomi di Hodgkin e non Hodgkin, mieloma multiplo e porpora trombocitopenica, in cui si possono vedere cellule simili a quelle del Gaucher e altre malattie da accumulo (Pseudo-Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, Pompe).

 

Implicazioni terapeutiche

 

La splenectomia è indicata solo quando la milza esercita un'eccessiva inibizione dell'attività del midollo e/o le dimensioni sono talmente grandi da compromettere la posizione eretta e i movimenti. Poiché la splenectomia aumenta la suscettibilità alle infezioni batteriche e peggiora i sintomi a livello delle ossa e del fegato che rimangono le sedi di accumulo del glucocerebroside, è preferibile la splenectomia parziale che ha difficoltà tecniche superiori a quelle della splenectomia totale.

 

Il trapianto di midollo osseo compatibile apporta cellule provviste della glucocerebrosidasi che si stabiliscono soprattutto nel midollo osseo, nel fegato e nella milza dove si moltiplicano. La glucocerebrosidasi delle cellule trapiantate viene fagocitata dalle cellule che ne sono sprovviste e li esercita la sua attività di degradazione del glucocerebroside accumulato. Il trapianto di midollo è pertanto una correzione permanente delle conseguenze del difetto ereditarlo della glucocerebrosidasi. Nel casi in cui è stato eseguito si è assistito a riduzione del visceri addominali e miglioramento della qualità di vita. Il rischio di morte (infezioni, rigetto ecc.) pari circa al 10% (inferiore a questo numero se c'è un donatore familiare compatibile e superiore se il donatore è parzialmente compatibile) ha spesso limitato il ricorso a questo approccin terapeutico.

 

Terapia enzimatica sostitutiva

 

La storia naturale della malattia è influenzata in maniera importante dalla diagnosi precoce e dall’inizio della terapia enzimatica sostitutiva la cui introduzione ha cambiato radicalmente la storia della malattia: la terapia limita o riduce l’organomegalia, fa regredire le alterazioni ematologiche e l’infiltrazione ossea e previene le alterazioni ossee irreversibili (osteonecrosi della testa femorale, infarti ossei). L’esperienza di questi anni ha dimostrato che miglioramenti più radicali ed evidenti si osservano a livello di organomegalia, piastrinopenia e/o anemia, affaticabilità, interessamento dell’apparato scheletrico (compreso il dolore osseo, infiltrazione midollare, osteopenia, danni a carico della struttura ossea e arresto della crescita) con un notevole miglioramento della qualità di vita dei pazienti trattati. La terapia enzimatica sostitutiva costituisce oggi lo standard terapeutico di riferimento. Essa viene praticata con un’infusione di farmaco (imiglucerasi, velaglucerasi), a intervallo quindicinale, con dosi differenti a seconda delle condizioni cliniche e del peso del paziente (terapia personalizzata), variabili da 30 U/Kg a 60 U/Kg ogni 15 giorni. Effetti collaterali della ERT possono essere reazioni post-infusionali (orticaria, prurito, nausea) e sviluppo di anticorpi IgG anti-glucocerebrosidasi nel 5–15% dei pazienti, che tendono a scomparire nel tempo e non condizionano l’efficacia della terapia

 

Inibitore del substrato

 

 Il trattamento orale con miglustat può essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 con sintomatologia da lieve a moderata per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non e’ appropriata. Il miglustat, a differenza dell' ERT, non sostituisce l'enzima mancante ma riduce la biosintesi della glucosilceramide (la prima tappa nella sintesi dei glucocerebrosidi) mediante l'inibizione della glucosilceramide sintetasi e può essere somministrato per via orale.

 

 

 

 

 

 

 

 
 

Tab.1 Varianti fenotipiche della Malattia di Gaucher

 
   
Sinonimi:

Malattia di Bassen-Kornzweig

ABETALIPOPROTEINEMIA; ABL
ACANTHOCYTOSIS
BASSEN-KORNZWEIG SYNDROME
APOLIPOPROTEIN B DEFICIENCY
MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN DEFICIENCY
MTP DEFICIENCY

 

Locus/gene alterato:

MTP

Numero MIM del gene:

157147

Trasmissione genetica: autosomica recessiva
   
Disponibilità test diagnostici presso il CERMMET: Si
   
Links alle schede cliniche  
   
   

Questa forma comprende difetti genetici a localizzazione epatica e/o muscolare e/o sistemica.

 

 

   
Sinonimi:

Deficit di aspartilglucosaminidasi

GLYCOSYLASPARAGINASE DEFICIENCY
ASPARTYLGLUCOSAMINIDASE DEFICIENCY
AGA DEFICIENCY
GLYCOASPARAGINASE
ASPARTYLGLYCOSAMINURIA

Locus/gene alterato: AGA
Numero MIM del gene: 613228
Trasmissione genetica: autosomica recessiva
   
Disponibilità test diagnostici presso il CERMMET:  No
   
Links alle schede cliniche  
   
   
Sinonimi:

Deficit del trasportatore della carnitina cerebrale
Deficit primitivo sistemico di carnitina

CARNITINE DEFICIENCY, SYSTEMIC PRIMARY; CDSP
SYSTEMIC CARNITINE DEFICIENCY; SCD
CARNITINE DEFICIENCY, SYSTEMIC, DUE TO DEFECT IN RENAL REABSORPTION OF CARNITINE
CARNITINE DEFICIENCY, PRIMARY
CARNITINE TRANSPORTER, PLASMA-MEMBRANE, DEFICIENCY OF
CARNITINE UPTAKE DEFECT; CUD

Locus/gene alterato:

SLC22A5

Numero MIM del gene:

603377

Trasmissione genetica: autosomica recessiva
   
Disponibilità test diagnostici presso il CERMMET: No
   
Links alle schede cliniche